ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ)

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых частых нарушений ритма сердца. Её распространенность достигает 1% в общей популяции и превышает 7% у лиц старше 60 лет. Известно, что гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы играет ключевую роль в развитии структурного и электрического ремоделирования миокарда, леж ащего в основе этой аритмии. Повышенная активность эффекторов данной системы способствует развитию воспаления, фиброза и оксидативного стресса в кардиомиоцитах. Исследования последних лет дают основания полагать, что большинство негативных эффектов, ранее объясняемых исключительно действием ангиотензина-2, отчасти могут быть обусловлены избыточной активностью альдостерона. Появляется всё больше данных о вненадпочечниковой продукции гормона (в миокарде, стенке сосудов и даже головном мозге), а рецепторы к нему обнаружены далеко за пределами почек — в кардиомиоцитах, эндотелиоцитах, фибробластах, моноцитах, макрофагах. При этом показано, что гормон обладает широким спектром разнообразных патогенных эффектов, одним из которых является стимуляция фиброзирования миокарда предсердий, представляющего структурную основу для развития их фибрилляции. Открытие новых особенностей альдостерона позволяет предполагать, что блокада минералокортикоидных рецепторов может предотвратить или замедлить ремоделирование предсердий и тем самым способствовать снижению частоты развития ФП. В статье представлены данные мировой литературы и результаты собственных исследований, посвященных применению антагонистов минералокортикоидных рецепторов у пациентов с ФП. Изложены современные представления о роли альдостерона в развитии и поддержании аритмии, описаны основные направления upstream-терапии в лечении данной категории больных, подробно рассмотрены перспективы использования эплеренона и спиронолактона в первичной и вторичной профилактике ФП.

1. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur. Heart J. 2016; 37(38): 2893-2962.

2. Ревишвили А.Ш., Антонченко И.В., Ардашев А.В. и др. Аритмология: клинич. рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной аблации и применению имплантируемых антиаритмических устройств. М.: ГЭОТАР-Медиа 2010: 304 Revishvili A.Sh., Antonchenko I.V., Ardashev A.V. et al Arrhythmology: clinical guidelines for electrophysiological studies, catheter ablation and implantable cardioverter. M.: GEOTAR Media, 2010: 304. [In Russian].

3. Апарина О.П., Чихирева Л.Н., Миронова Н.А. и др. Роль изменений структуры и функции предсердий в развитии и прогрессировании фибрилляции предсердий. Терапевтический архив. 2014; 1: 71-77. Aparina O.P., Chigireva L.N., Mironova N.A. et al. The Role of changes in the structure and function of the Atria in the development and progression of atrial fibrillation. Therapeutic archive. 2014; 1: 71-77. [In Russian]

4. Khatib R., Joseph P., Briel M. et al. Blockade of the renin-angiotensinaldosterone system for primary prevention of nonvalvular atrial fibrillation: a systematic review and meta analysis of randomized controlled trials Int. J. Cardiol. 2013; 165(1): 17-24. DOI: 10.1016/j. ijcard.2012.02.009

5. Fuller P.J., Young M.J. Endocrine Affairs of the Heart. Endocrinology 2016; 157(7): 2578-2582. DOI: 10.1210/en.2016-1375

6. Mayyas F., Karem Alzoubi H., Van Wagoner D.R. Impact of aldosterone antagonists on the substrate for atrial fibrillation: Aldosterone promotes oxidative stress and atrial structural:electrical remodeling. Int. J. Cardiol. 2013; 168(6):5135–5142. DOI: 10.1016/j. ijcard.2013.08.022

7. Ватутин Н.Т., Шевелек А.Н., Кравченко И.Н. Роль гиперальдостеронемии в возникновении рецидивов фибрилляции предсердий. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2016; 24(3): 161-165. Vatutin N.T., Shevelok A.N., Kravchenko I.N. et al. The role of hyperaldosteronism in appearance of recurrence of atrial fibrillation. Heart: the journal for practitioners. 2016; 24(3): 161-165. [In Russian]

8. Milliez P., Girerd X., Plouin P.F. Evidence for an increased rate of cardiovascular events in patients with primary aldosteronism. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 1243-1248.

9. Harvey A.M. Hyperaldosteronism: diagnosis, lateralization, and treatment. Surg. Clin. North Am. 2014; 94(3): 643-656. DOI: 10.1016/j.suc.2014.02.007

10. Ватутин Н.Т., Шевелёк А.Н., Дегтярева А.Э. и др. Роль гиперальдостеронизма и перспективы применения антагонистов альдостерона при резистентной артериальной гипертензии. Журнал национальной академии медицинских наук. 2014; 20(1): 43-52 Vatutin N.T., Shevelok A.N., Degtyarev A.E. et al. The Role of hyperaldosteronism and prospects for the use of aldosterone antagonists in resistant hypertension. The national journal of the Academy of medical Sciences. 2014; 20(1): 43-52. [In Russian]

11. Riet L.Te, Esch van J.H., Roks A.J. et al. Hypertension: reninangiotensin-aldosterone system alterations. Circ. Res. 2015; 116(6): 960-975. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.303587

12. Lantis A.C., Ames M.K., Atkins C.E. et al. Aldosterone breakthrough with benazepril in furosemide-activated renin-angiotensinaldosteronesystem in normal dogs. J. Vet. Pharmacol. Ther. 2015; 38(1): 65-73. DOI: 10.1111/jvp.12154

13. Takahashi H., Sato T., Ikeuchi T. et al. High levels of plasma cortisol and impaired hypoosmoregulation in a mutant medaka deficient in P450c17I. Mol. Cell. Endocrinol. 2016; 15(430): 25-32.

14. Канорский С.Г. Антиаритмическая терапия у пациентов с пароксизмальной и персистирующей формами фибрилляции предсердий: определение достижимой цели и оценка имеющихся средств. Кардиология. 2014; 54(2): 70-74 Kanorsky S.G. Antiarrhythmic therapy in patients with paroxysmal and persistent forms of atrial fibrillation: defining achievable goals and assessment of available funds. Cardiology. 2014; 54(2): 70-74. [In Russian]

15. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Шевелёк А.Н. Профилактика пароксизмов фибрилляции предсердий противоаритмическими препаратами. Актуальные вопросы медицинской науки и практики. 2008; 74: 21-35. Vatutin N.T., Kalinkina N.V., Shevelok A.N. Prevention of paroxysms of atrial fibrillation by antiarrhythmic drugs. Current issues of medical science and practice. 2008; 74: 21-35. [In Russian]

16. Канорский С.Г. Лечение больных с фибрилляцией предсердий: поиск оптимальных решений. Кардиология. 2016; 56(8): 46-53. Kanorsky S.G. Treatment of patients with atrial fibrillation: the search for optimal solutions. Cardiology. 2016; 56(8): 46-53. [In Russian]

17. Бокерия О.Л., Ахобеков А.А., Шварц В.А., Глушко Л.А., Ле Т.Г. Метаанализ клинических исследований по применению статинов в профилактике фибрилляции предсердий в ранние сроки после аортокоронарного шунтирования. Клин. мед. 2016; 94 (2): 85-92. DOI: 10.18821/0023-2149-2016-94-2-85-92. Bokeriya OL, Akhobekov AA, Shvarts VA. et al. Meta-analysis of clinical studies on the use of statins for atrial fibrillation soon after coronary bypass surgery. Le TG. Klin. Med. (Mosk). 2016; 94(2): 85-92. DOI: 10.18821/0023-2149-2016-94-2-85-92. [In Russian]

18. Mangieri A. Renin-angiotensin system blockers in cardiac surgery. J. Crit. Care. 2015; 30(3): 613-618.

19. Martino A., Pezzi L., Magnano R. et al. Omega 3 and atrial fibrillation: Where are we? World J. Cardiol. 2016; 8(2): 114-119. DOI:10.4330/wjc.v8.i2.114.

20. Yang Q., Qi X., Li Y. The preventive effect of atorvastatin on atrial fibrillation: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Cardiovasc. Disord. 2014; 14: 90-99.

21. Шевелёк А.Н. Фибрилляция предсердий: предикторы развития рецидивов и медикаментозная профилактика. Донецк.: Каштан 2015; 164 с. Shevelok A.N. Atrial fibrillation: predictors of recurrence and drug prevention. Donetsk.: Kashtan 2015; 164. [In Russian]

22. Pedersen O.D., Bagger H., Kober L. et al. Trandopril reduces the incidence of atrial fibrillation after acute myocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. Circulation. 1999; 100: 376-380.

23. Vermes E., Tardif J.C., Bourassa M.G. et al. Enalapril decreases the incidence of atrial fibrillation in patients with left ventricular dysfunction: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials. Circulation. 2003; 107: 2926-2931.

24. Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E. et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am. Heart J. 2005; 149: 548-57.

25. Wachtell K., Lehto M., Gerdts E. et. al. Angiotensin-II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 712-719.

26. Schmieder R.E., Kjeldsen S.E., Julius S. et al. VALUE Trial Group Reduced incidence of new-onset atrial fibrillation with angiotensin II receptor blockade: the VALUE trial. J. Hypertens. 2008; 26: 403-411.

27. Disertori M., Latini R., Barlera S. et al. Valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (16): 1606-1617. DOI: 10.1056/NEJMoa0805710.

28. Yamashita T., Inoue H., Okumura K. et al. Randomized trial of angiotensin II-receptor blocker vs. dihydropiridine calcium channel blocker in the treatment of paroxysmal atrial fibrillation with hypertension (J-RHYTHM II study). J-RHYTHM II Investigators. Europace 2011; 13 (4): 473-479.

29. Goette A., Breithardt G., Fetsch T. et al. Angiotensin II antagonist in Paroxismal Atrial Fibrillation (ANTIPAF) trial: rationale and study design. Clin. Drug Investig. 2007; 27 (10): 697-705.

30. Murray K.T., Rottman J.N., Arbogast P.G. et al. Inhibition of angiotensin II signaling and recurrence of atrial fibrillation in AFFIRM. Heart Rhythm. 2004; 1 (6): 669-675.

31. Reil J.C., Hohl M., Selejan S. et al. Aldosterone promotes atrial fibrillation. Europ. Heart J. 2012; 33: 2098–2108.

32. Lavall D., Selzer C., Schuster P. et al. The mineralocorticoid receptor promotes fibrotic remodeling in atrial fibrillation. Biol. Chem. 2014; 289 (10): 6656-6668.

33. Yang S.S., Han W., Zhou H.Y. et al. Effects of spironolactone on electrical and structural remodeling of atrium in congestive heart failure dogs. Chin. Med. J. (Engl). 2008; 121: 38-42.

34. Lammers C., Dartsch T., Brandt M.C. et al. Spironolactone prevents aldosterone induced increased duration of atrial fibrillation in rat. Cell Physiol. Biochem. 2012; 29 (5-6): 833-840.

35. Zhao Y., Yuan Y., Qiu C. Underexpression of CACNA1C caused by overexpression of microRNA-29a underlies the pathogenesis of atrial fibrillation. Med. Sci. Monit. 2016; 22: 2175-2181.

36. Takemoto Y., Ramirez R.J., Kaur K. et al. Eplerenone reduces atrial fibrillation burden without preventing atrial electrical remodeling. J. Am. Coll. Cardiol. 2017; 70(23): 2893-2905.

37. Du L., Qin M., Yi Y. et al. Eplerenone prevents atrial fibrosis via the TGF-β signaling pathway. Cardiology. 2017; 138(1): 55-62.

38. Stein M., Boulaksil M., Jansen J.A. et al. Reduction of fibrosis-related arrhythmias by chronic renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in an aged mouse model. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010; 299 (2): 310-321.

39. Muñoz-Durango N., Vecchiola A., Gonzalez-Gomez L.M. et al. Modulation of Immunity and Inflammation by the Mineralocorticoid Receptor and Aldosterone. BioMed Research International. 2015; 11: 134-139.

40. DeVore A.D., Piccini J.P. Mineralocorticoid receptor antagonism for the treatment of AF and HFpEF: preserving hope. JACC Heart Fail. 2018; 6(8): 698-700.

41. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. Эплеренон — селективный блокатор рецепторов альдостерона. Фарматека. 2007; 3: 10-17. Minushkina L.O., Zateeyshikov D.A. Eplerenone is a selective blocker of aldosterone receptors. Pharmateka. 2007; 3: 10-17. [In Russian]

42. Swedberg K., Zannad F., McMurray J.J. et al. Eplerenone and atrial fibrillation in mild systolic heart failure: results from the EMPHASISHF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) study/ J. Am. Coll. Cardiol. 2012; 59: 1598-1603.

43. Rossi G.P., Seccia T.M., Gallina V. et al. Prospective appraisal of the prevalence of primary aldosteronism in hypertensive patients presenting with atrial flutter or fibrillation (PAPPHY Study): rationale and study design. J. Hum. Hypertens 2013; 27 (3): 158-163.

44. Ito Y., Yamasaki H., Naruse Y. et al. Effect of eplerenone on maintenance of sinus rhythm after catheter ablation in patients with long-standing persistent atrial fibrillation. Am. J. Cardiol. 2013; 111 (7): 1012-1018.

45. Dabrowski R., Borowiec A., Smolis-Bak E. et al. Effect of combined spironolactone-β-blocker ± enalapril treatment on occurrence of symptomatic atrial fibrillation episodes in patients with a history of paroxysmal atrial fibrillation (SPIR-AF study). Am. J. Cardiol. 2010; 106 (11): 1609-1614.

46. Gao X., Peng L., Adhikari C.M. et al. Spironolactone reduced arrhythmia and maintained magnesium homeostasis in patients with congestive heart failure. J. Card. Fail. 2007; 13: 170-177.

47. Pretorius M., Murray K.T. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition or mineralocorticoid receptor blockade do not affect prevalence of atrial fibrillation in patients undergoing cardiac surgery. Crit. Care Med. 2012; 40 (10): 2805-2812.

48. Ватутин Н.Т., Кравченко И.Н. Влияние антагонистов минералокортикоидных рецепторов на электрофизиологические параметры миокарда у пациентов с рецидивирующей фибрилляцией предсердий и диастолической дисфункцией левого желудочка. Медицинский вестник Юга России 2016; 3: 41-47. Vatutin N.T., Kravchenko I.N. Effect of mineralocorticoid receptor antagonists on electrophysiological parameters of the myocardium in patients with recurrent atrial fibrillation and diastolic left ventricular dysfunction. Medical Gazette of the South of Russia. 2016; 3: 41-47. [In Russian]

49. Mattias J., Ling J., Smith T. et al. Inhibition of Aldosterone to Reduce Myocardial Diffuse Fibrosis in Patients with Paroxysmal and Persistent Atrial Fibrillation in Preventing Recurrent Episodes of Atrial Fibrillation (INSPIRE-AF). JAMA 2015; 467: 1520-1524.

50. Shantsila E., Haynes R., et al. Improved exercise tolerance in patients with PReserved Ejection fraction by Spironolactone on myocardial fibrosiS in Atrial Fibrillation rationale and design of the IMPRESS-AF randomised controlled trial. B. M. J. Open. 2016; 6 (10): P. e012241.